FACULTAD
DE INGENIERIA Y CIENCIAS EXACTAS Y NATURALES
Licenciatura
en Ciencias Biológicas
Orientación:
Ciencias
de la Salud
Trabajo
final
Modulación muscarínica del efecto del paclitaxel en
células mcf-7. participación de las células madre de tumor.
Autora
Rojo,
Daniela
Director
Dr.
Español, Alejandro Javier
Directora asistente
Dra.
Sales, María Elena
Consejero de Estudios
Dr.
Crottogini, Alberto
Lugar
de realización:
Laboratorio de Inmunofarmacología Tumoral Centro
de Estudios Farmacológicos y Botánicos – CONICET
2014
RESUMEN
El cáncer de mama es la segunda
causa de muerte en mujeres después de las enfermedades cardiovasculares a nivel
mundial. Aún cuando se ha avanzado certeramente en el diagnóstico precoz y en
la prevención de esta enfermedad, los logros alcanzados para una terapéutica
eficaz son de menor magnitud debido a la aparición de metástasis, recidivas o
de resistencia al tratamiento en estas pacientes.
En la actualidad, el
tratamiento quimioterápico se dirige a disminuir el umbral de las dosis de
drogas utilizadas y restablecer la sensibilidad farmacológica de las células
tumorales, además de combinar distintos fármacos para reducir la resistencia y
los efectos adversos. En este sentido, la terapia metronómica o de bajas dosis
y la combinación de fármacos han demostrado ser eficaces en el tratamiento de
tumores resistentes. Previamente demostramos que una combinación de bajas dosis
del agonista colinérgico carbacol con el citostático paclitaxel inhibe la
proliferación de células tumorales de mama murina LM2 y LM3 al actuar sobre los
receptores muscarínicos (RM) presentes en estas células, sin modificar la
viabilidad de células mamarias murinas normales. Teniendo en cuenta que los RM
se expresan también en células tumorales mamarias humanas, en este trabajo
estudiamos el efecto de la combinación de carbacol (10-11M) con paclitaxel
(10-9M) sobre la viabilidad de células MCF-7, derivadas de un adenocarcinoma
mamario humano. Demostramos que este tratamiento reduce en un 46% aproximadamente
la viabilidad de las células tumorales luego de 40 h. Esta disminución se
acompaña con un incremento significativo en la apoptosis celular. Ninguna de
las drogas fue eficaz cuando se agregó por separado a la misma concentración y
durante el mismo tiempo. El efecto observado podría estar mediado por un
incremento previo de la producción de óxido nítrico derivado de la isoforma 3
de la óxido nítrico sintasa. Además, el tratamiento produce una disminución
significativa del porcentaje de células CD44+ y de la capacidad de migrar de
las mismas. Ninguno de los efectos previamente descritos se produjo en células
normales mamarias humanas MCF-10A.
También observamos que el
agregado de carbacol y paclitaxel redujo significativamente el porcentaje de
células CD44+/CD24-, consideradas células madre de tumor (CMT) e implicadas en
las fallas de respuesta a los tratamientos convencionales. Todos los efectos
producidos por la combinación se redujeron significativamente en presencia del
antagonista muscarínico atropina.
En conclusión, el uso de la
combinación de carbacol con paclitaxel sería una opción de tratamiento
oncológico que considera la expresión de los RM como uno de los blancos
terapéuticos posibles y los revaloriza como una perspectiva, sobre todo en
pacientes en determinados estadíos de la enfermedad, permite el uso de la
terapia metronómica, sin dañar a las células normales y es eficaz contra las
CMT. Serán necesarios más estudios para evaluar la respuesta in vivo al tratamiento
y el efecto de ciclos repetidos a largo plazo.
De izquierda a derecha el Dr Alejandro Javier Español (Director del trabajo), Daniela Rojo (autora) y
De izquierda a derecha:
Dra. Andrea Randi (miembro del jurado), Dto. de Bioquímica Humana Fac. de
Medicina UBA. CONICET.
Daniela Rojo (alumna y disertante),
Dr, Juan Carlos Calvo (miembro del jurado) Departamento de Química Biológica de la Facultad de Ciencias
Exactas y Naturales UBA e IBYME, CONICET.
Dr Gabriel Fiszman (miembro del jurado). Dto. Inmunobiología-Área Investigación. Instituto de Oncología
"Ángel H. Roffo". UBA.
Daniela Rojo autora y flamante egresada junto a su familia.
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